Mi a mikrokimérizmus?

A mikrokimérizmus az egyik egyedtől származó sejtek jelenléte egy másik genetikailag különálló egyedben. A természetes mikrokimérizmus fő oka a várandósság, annak révén, hogy az anya és a magzat között kétirányú sejtvándorlás történik a placentán keresztül.

A sokféle sejtmentes anyagon túlmenően ma már jól ismert, hogy egyes sejtek is kicserélődnek a terhesség alatt. Ezenkívül ma már tudjuk, hogy a mikrokimérizmus évtizedekkel később is fennáll mind az anyában, mind a leszármazottjaiban.

A mikrokimérizmus több okból kifolyólag is aktuális téma, mivel fontos szerepet játszik az autoimmun betegségekben, a daganatoknál és a sebgyógyulási folyamatokban stb. A terhesség során egyes sejtek átvándorolnak az anyából a magzatba, és fordítva. Érdekes módon, az anyából származó néhány sejt fennmarad az utódok szervezetében, és megmarad egészen a felnőttkorig, míg a korábbi terhességekből származó néhány sejt több éven át megmarad az anya szervezetében. Csak most kezdjük megérteni ezeknek a „sejteknek” a hatásait, amik kedvezőek vagy károsak lehetnek a gazdaszervezet egészségére nézve.

A mikrokimérikus sejteknek két lehetséges válfaja van:

1. Természetes: Példa a természetes mikrokimérizmusra a terhesség, a vetélés, az ikrek közötti kapcsolat, vagy a szexuális érintkezés,
2. Mesterséges: Példa a mesterséges mikrokimérizmusra a szerv-/szövettranszplantáció, valamint a vérátömlesztés.

A természetes mikrokimérizmus egyik fő forrása a terhesség.

Természetes mikrokimérizmus

A normális lefolyású várandósság során az anyai és a magzati sejtek, illetve a placenta sejtjeinek reverzibilis átvitelére kerül sor.

A természetes mikrokimérizmus nagy általánosságban a következő három kategóriába sorolható:

1. magzati mikrokimérizmus: a magzatból az anyába történő sejtvándorlás a terhesség vagy a szülés során;
2. anyai mikrokimérizmus: az anyából a magzatba történő sejtvándorlás a terhesség vagy a szülés során;
3. mikrokimérizmus az ikrek esetében: a sejtek kicserélődése a magzatok között a méhben.

Magzati mikrokimérizmus

Ez a természetes mikrokimérizmus leggyakoribb formája, amelynek során az ép, élő magzati sejtek átvándorolnak a magzat vérkeringéséből az anya vérkeringésébe. Ez minden terhesség esetén előfordul, és a terhesség előrehaladtával fokozódik.

A magzati hematopoietikus (haemopoeticus) pluripotens progenitor sejtek ezen átvándorlása a megtermékenyítést követő 4. vagy 5. héten kezdődik, és a várandósság alatt mindvégig folytatódik. Ezeknek a mikrokimérikus magzati sejteknek a jelenléte akár 30 napig is észlelhető az anya véráramában a szülést követően.

Abortusz után előforduló magzati mikrokimérizmus és annak gyakorisága

Mivel az abortusz során a méhlepény megsemmisül, megnövekszik a magzat differenciálatlan progenitor sejtjeinek a magzatból az anya felé történő átkerülésének előfordulása. Az első trimeszterben történt abortuszt követően az anyai vérkeringésben észlelt magzati DNS mennyisége magasabbnak bizonyult azoknál a nőknél, akiknél műtéti abortuszt végeztek, mint azoknál, akik esetében gyógyszeres abortuszt hajtottak végre.

Anyai mikrokimérizmus

A mikrokimérizmus folyamata kétirányú, és az anyai sejtek magzati keringésbe történő átkerülését anyai mikrokimérizmusnak nevezzük. Az anyai mikrokimérizmus fogalmáról Desai és társai számoltak be az 1960-as években, akik anyai eredetű leukocitákra (fehérvérsejtekre) bukkantak újszülöttek köldökzsinórvérében. Pontosabban a magzati élet alatt és az újszülöttek korai életszakaszában anyai mikrokimérikus sejteket találtak különböző szervekben, például a bőrben, a csecsemőmirigyben, a lépben, a májban és a pajzsmirigyben. Az anyai mikrokimérizmus ritkábban fordult elő, mint a magzati mikrokimérizmus, az összes vizsgált sejtekből álló részhalmazban. Az anyai mikrokimérizmust az egészséges nők több mint egyharmadánál észlelték a limfoid és mieloid vonalakon belül.

Az anyai mikrokimérikus sejtek szerepe a magzati immunitásban

A magzatok nemöröklődő anyai antigénekre specifikus Treg sejteket fejlesztettek ki a transzformáló növekedési faktor-béta fehérjék jelenlétében (TGF-β), ami az élet későbbi szakaszában az alloantigénekkel szembeni toleranciához vezet. Az anyai mikrokimérizmus és kiváltképpen a T-sejtek olyan citokineket termelhetnek, amelyek megváltoztatják a TGF-β-domináns környezetet, ami hatással lehet a magzat Treg-sejtjeinek számára és/vagy funkciójára, ami az élet későbbi szakaszában autoimmun betegség kialakulásához vezethet.

Mikrokimérizmus az ikrek esetében

Mikrokimérizmus a sejtek anya és magzat közötti átvitelén kívül is előfordulhat. A sejtek kicserélődésére sor kerülhet az ikermagzatok között is a méhen belül. A mikrokimérizmus származhat a terhesség korai szakaszában elhalt másik ikermagzattól is.

Mesterséges mikrokimérizmus

Mikrokimérizmus és a vérátömlesztés

A transzfúzióval összefüggő mikrokimérizmus (TA-MC) a vérátömlesztés gyakori és nemrégiben azonosított szövődményének tűnik. Megállapították, hogy a nem leukodepletált (vagyis nem fehérvérsejtmentes) sejtes vérkészítmények használatából eredő mikrokimérizmus a transzfúziót követően hónapokig vagy akár évekig fennáll.

Ma már széles körben elfogadott, hogy a vérátömlesztéssel kapcsolatos reakció valószínűleg a donor plazmája és a recipiens vérsejtjei közötti antigén-antitest reaktivitás következménye, vagy fordítva. Az antitestek célpontokat ismernek fel a recipiens fehérvérsejtjein, beleértve a humán leukocita antigén (HLA) I. és II. osztályú antigénjeit is.

Mindezidáig akkor észleltek transzfúzióval összefüggő mikrokimérizmust, amikor egy súlyosan sérült beteg vérátömlesztésben részesült. A sérülés hatására immunszuppresszív és gyulladásos közeg jön létre, amelyben a replikációképes leukocitákat tartalmazó friss vérkészítmények időnként transzfúzióval összefüggő mikrokimérizmust okozhatnak.

Mikrokimérizmus a szervátültetés során

Ahogy azt nemrégiben Starlz és társai felvetették, a vándorló leukociták kicserélődése a szervadományozó és a befogadó között hosszú távú tolerancia kialakulását eredményezi. Ez a jelenség mikrokimérizmus néven ismert. A feltételezés az, hogy a donorsejtek jelenléte a szervátültetett recipiensekben (befogadó szervezetekben) korrelál a toleranciával, és lehetővé teszi az immunszuppresszió megvonását vagy csökkentését.

Úgy vélték, hogy a sejtátvitel ezen különleges formája a befogadóból az adományozó felé, és fordítva, fontos következményekkel jár a szervátültetés során. Felvetették, hogy a sejtvándorlás jelensége felgyorsíthatja a szerv kilökődését, a graft versus host betegséget (GVHD), vagy pont fordítva, akár a tolerancia alapja lehet. Másfelől minden lehetősége megvan annak is, hogy ezek a sejtek egyszerűen csak jelentéktelen kísérők lehetnek.

Mikrokimérizmus és a csontvelő-átültetés

Feltételezhető, hogy a szervátültetés a donor „utazó” leukocitáinak vándorlását vonja maga után a beültetett szövetből a befogadó szövet vagy szerv irányába a „mikrokimérizmus” tartós állapotának létrehozása érdekében. Ugyanilyen fontos jelenség a keringő recipiens leukociták ellentétes irányú vándorlása, amelyek elfoglalják a teljesszerv allograft (idegen szervezetből származó anyag) interstíciumát (szövetek és más struktúrák közötti kötőszövetét). A csontvelőből származó sejtek ezen kétirányú kicserélődését és interakcióját a szervátültetést követően meghatározó eseménynek tekintik az allograftok befogadása és a donorspecifikus tolerancia kiváltása szempontjából.

Ha az allograft befogadása nem történik meg, a GVHD betegség súlyos egészségkárosodást, és akár halált is okozhat a csontvelő-átültetésben részesülő recipienseknél.

A mikrokimérizmus szerepe az autoimmun betegségekben

Különféle típusú magzati sejtek képesek átjutni a placentán és képesek bejutni az anya vérkeringésébe. Az átkerülő magzati haemopoeticus őssejtek a szülést követően akár 27 évig is kimutathatók a nők vérkeringésében. Emellett a fennmaradó magzati őssejtek képesek olyan érett immunkompetens sejtekké változni, mint a limfociták, a monociták és a természetes ölősejtek. Ezek a sejtek felismerhetik az anyaspecifikus antigéneket, és bizonyos körülmények között aktiválódhatnak. Joggal feltételezhetjük, hogy az anya vérkeringésében vagy szöveteiben fennmaradó magzati sejtek közreműködhetnek a GVHD betegség kialakulásában, ami autoimmun betegség kialakulásához vezet.

Az összes autoimmun betegségben szenvedő ember körülbelül 80%-a nő. Számos feltételezés látott napvilágot a nemek közötti különbözőségek okainak magyarázatára, úgymint a hormonok, vagy az erősebb immunválaszok a nők esetében. A progresszív szisztémás szklerózis (PSS), más néven szkleroderma egy autoimmun betegség, ami elsődlegesen a nőket érinti a szülést követő évek során, és ami feltűnően hasonlít a graft versus host betegségre. A kutatók elkezdték vizsgálni a mikrokimérizmus kapcsolatát bizonyos autoimmun betegségekkel, amelyek főként a nőket érintik.

Példák olyan autoimmun betegségekre, ahol magzati Y-kromoszómákat mutattak ki évtizedekkel a terhességet követően:

1. PSS
2. Hashimoto-pajzsmirigy-gyulladás
3. Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
4. Sjögren-szindróma.

Mikrokimérizmus a Sjögren-szindróma (SS) patogenezisében

Az SS, ami az exokrin mirigyek autoimmun reumatikus megbetegedése, szintén számos klinikai és patológiai hasonlóságot mutat a krónikus GVHD betegséggel. A mikrokimérizmust nemrégiben vizsgálták az SS esetében, azaz egy olyan betegség esetében, amelyben egyes szövettani mintázatok tükrözik a krónikus GVHD betegségnél észlelt elváltozásokat. Az erős női hajlam és az SS nagyobb mértékű előfordulása a szülést követően arra utal, hogy összefüggés lehet az SS és a várandósság között. Ezek a megfigyelések vezettek ahhoz a hipotézishez, hogy a magzati mikrokimérizmus szerepet játszhat az SS, valamint a szisztémás szklerózis kialakulásában. Ennek a feltételezésnek a feltárására különféle vizsgálatokat hajtottak végre, ahol az érintett kisebb nyálmirigyekből kivont DNS-t elemezték az Y-kromoszóma-specifikus génre irányulóan nested PCR módszerrel végzett vizsgálat segítségével. A kisebb nyálmirigymintákban az Y-kromoszóma-pozitív magzati sejtek in-situ hibridizáció vizsgálattal kerültek azonosításra Y-kromoszóma-specifikus DNS-próbával.

Az Endo és társai által elvégzett vizsgálat során PCR-vizsgálat alkalmazásával 20 fő SS-ben szenvedő nőből 11 fő esetében észleltek magzati DNS-t a nyálmirigyekben, de a 8 egészséges kontroll alany közül csak az egyikben. Emellett az in situ hibridizáció vizsgálat alkalmazásával 8 fő SS-ben szenvedő nő közül háromnál egyértelműen kimutatták a magzati sejteket.

Ennek megfelelően a magzati sejtek azonosítása a nyálmirigyekben arra utal, hogy az anyával szembeni GVHD betegségnek szerepe lehet az SS kialakulásában.

A mikrokimérizmus szerepe a szájbetegségekben

Mikrokimérizmus és az orális lichen planus

A lichen planus (LP) egy krónikus, ismeretlen eredetű, papulákat és pikkelyes kiütéseket okozó betegség, ami leggyakrabban a középkorú betegeket érinti. A betegség nők esetében háromszor gyakrabban fordul elő, mint a férfiaknál. Szövettanilag az LP-t a T-limfociták beszivárgása jellemzi a hámszövet alsó rétegeibe, ami a bazális sejtek pusztulását, és apoptózist (programozott sejthalált) okoz, valamint másodlagos változásokat eredményez a hámréteg vastagságában és öregedésében. Úgy vélik, hogy ezek a sajátosságok a kísérleti bizonyítékokkal együtt egy T-sejt-közvetített autoimmun választ testesítenek meg az LP mögött meghúzódó mechanizmusként.

Az LP-hez klinikailag és szövettanilag hasonlatos bőr- és szájüregi elváltozások a krónikus GVHD betegség esetén is észlelhetők. Ennélfogva felvetődött, hogy bizonyos esetekben az LP patomechanizmusa a GVHD betegségéhez hasonló lehet.

A magzati mikrokimérizmus kiválthatja a magzat és az anya szerevezete közötti reakciót, és ebből kifolyólag szerepet játszhat az autoimmun betegségek, köztük az LP kialakulásában.

Számos vizsgálat készült annak ellenőrzésére, hogy a mikrokimérizmus játszik-e bármilyen szerepet az orális lichen planus (OLP) kialakulásában.

A vizsgálatok során tizenkét OLP-ben szenvedő nő nyálkahártyájából vett szövetmintában vizsgálták a korábbi terhességekből vagy korábbi vérátömlesztésből származó férfi sejtek, valamint a férfi DNS jelenlétét. Az OLP-ben szenvedő férfi betegek alkották a kontrollcsoportot. A szövetminták az Y-kromoszóma-pozitív sejtek jelenlétére vonatkozóan kerültek elemzésre fluoreszcens in-situ hibridizáció (FISH) vizsgálattal, X- és Y-specifikus DNS-próbákkal. A FISH vizsgálat eredményeinek megerősítéséhez fluoreszcens polimeráz láncreakció (PCR) került alkalmazásra, hogy azonosítani tudják az Y-kromoszóma-szekvenciákat a nyálkahártya-elváltozásokból kivont DNS-ben. Az összes biopsziás minta jó hibridizációs eredményt mutatott. A nők esetében Y-kromoszóma-specifikus szignálokat nem észleltek a FISH-vizsgálat során az elváltozások egyik helyén sem. Férfi DNS mikrokimérizmus egyik vizsgált elváltozás esetében sem volt jelen, ami arra utal, hogy a perzisztáló férfi magzati sejtekből eredő mikrokimérizmus valószínűleg nem játszik kiemelkedő szerepet az OLP kialakulásában.

A mikrokimérizmus szerepe a daganatos megbetegedésekben

Habár a magzati mikrokimérizmust (FMc) az autoimmun betegség mechanizmusával hozták összefüggésbe, kedvező hatással bírhat a malignus (rosszindulatú) sejtek immunfelügyelete révén.

Azoknál a nőknél, akik már voltak várandósak, a magzati mikrokimérizmus védő szereppel bír a daganat fejlődésének visszaszorítását illetően is a mellrák esetében. Az allogén magzati mikrokimérikus sejtek a mellrák esetében elpusztíthatják a tumoros sejteket („immunosurveillance”-t, azaz immunfelügyeletet biztosíthatnak) a már szült nőknél.

Azoknál a már szült nőknél, akiknél emlőrák alakul ki, az adaptív allogén immunitás forrása alacsonyabb lehet.

Az idősebb életkorban létrejövő terhesség a petefészekrák kockázatának csökkenésével jár együtt. Tekintettel arra, hogy a szült nők mikrokimérikus sejtjeinek száma a terhességet követően eltelt idő függvényében csökken, és hogy a petefészekrák leggyakrabban a változókorban lévő nőknél fordul elő, lehetséges, hogy a magzati mikrokimérizmus protektív szereppel bírhat a petefészekrák vonatkozásában is.

A mikrokimérikus magzati sejtekről az is bebizonyosodott, hogy a nők tüdődaganataiban halmozódnak fel évtizedekkel a terhességet követően. Előfordulási gyakoriságuk többszörösen magasabb volt a tüdőtumorokban, mint a környező egészséges tüdőszövetben. A magzati sejtek a csontvelőből kerülhetnek a daganatos helyekre, ahol szerepet vállalnak az immunfelügyeletben és a szövetek helyreállításában.

Csakúgy, mint a nem daganatos megbetegedésekben betöltött szerepük esetén is –ahol időnként harcolnak a betegség ellen, máskor pedig hozzájárulnak a betegséghez – ezek a sejtek olykor segítik a daganat fejlődésének visszaszorítását azáltal, hogy immunfelügyeleti szerepet töltenek be, máskor viszont úgy viselkedhetnek, mint a daganatőssejtek és hozzájárulnak a tumorok növekedéséhez.

A mikrokimérizmus szerepe a sebgyógyulásban

Míg a fennmaradó magzati sejteket először az autoimmun megbetegedésekkel hozták összefüggésbe, az állatok vemhességével és a humán terhességgel kapcsolatosan párhuzamosan végzett vizsgálatok most arra engednek következtetni, hogy a mikrokimérikus magzati sejtek fontos szerepet játszanak a szövetkárosodásra adott válaszban is.

A mikrokimérikus magzati sejtek I-es és III-as típusú kollagént és TGF-β3 fehérjét is expresszáltak a gyógyult anyai sebekben. A férfi magzati sejtek azonosítása a terhességet követően az anya begyógyult császármetszéses hegeiben arra enged következtetni, hogy lehetséges, hogy a császármetszéskor az anya bőrének sérülése által kiváltott jelekre reagálva a magzati sejtek a sérülés helyére vándorolnak, hogy részt vegyenek az anya szöveteinek helyreállításában vagy helyileg felszaporodjanak.

A mikrokimérizmus észlelésének módszerei

Néhány vizsgálatban férfi DNS vagy férfi sejtek azonosítását alkalmazták a nők esetében a mikrokimérizmus igazolására. Az eredmények valószínűsített bizonyítékkal szolgálnak a magzati mikrokimérizmusra azoknál a nőknél, akik korábban fiúgyermekkel voltak várandósak, vagy transzplantáció esetén a férfi donor mikrokimérizmusára a női recipiensekben. A férfi DNS-t egy Y-kromoszóma-specifikus szekvencia PCR-amplifikációjával mutatják ki. A férfi sejteket a FISH vizsgálattal mutatják ki az X és Y kromoszómák jelölésével.

Tovább A terhességi vércsoport-összeférhetetlenség

Szerző: WEBBeteg - Füzesi Zsuzsa, fordító
Forrás: Microchimerism: A new concept (National Library of Medicine (NIH))
Lektorálta: Dr. Árki Ildikó