Lynch-szindróma

A daganatos betegségek túlnyomó többsége szórványosan (sporadikusan) alakul ki, azonban az esetek mintegy 5–10%-ában igazolható öröklött genetikai hajlam. Ezen örökletes daganatszindrómák közül a Lynch-szindróma a leggyakoribb, amely jelentősen növeli elsősorban a vég- és vastagbél és a méhtestrák, valamint számos egyéb rosszindulatú daganat kialakulásának kockázatát.

A Lynch-szindrómát korábban örökletes nem polipózisos colorectalis carcinomának (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC) nevezték, azonban hamar nyilvánvalóvá vált, hogy a betegség nem kizárólag a vastagbelet érinti. A szindrómát Henry T. Lynch amerikai onkológus írta le részletesen az 1960-as és 1970-es években, aki felismerte, hogy egyes családokban több generáción keresztül halmozódnak bizonyos daganattípusok, különösen fiatal életkorban.

Az elmúlt két évtized molekuláris genetikai fejlődése alapvetően megváltoztatta a betegségről alkotott szemléletünket: ma már nem csupán egy örökletes daganathajlamként tekintünk rá, hanem olyan állapotra, amely időben felismerve hatékonyan monitorozható, és megfelelő szűrőprogramok alkalmazásával a daganatos halálozás jelentős mértékben csökkenthető.

A Lynch-szindróma genetikai háttere

A betegség genetikai hátterében a DNS-hibajavító (mismatch repair, MMR) rendszer csíravonalbeli mutációi állnak. Ezek a gének kulcsszerepet játszanak a DNS-replikáció során keletkező hibák kijavításában. Funkciójuk elvesztése következtében a sejtekben fokozatosan halmozódnak fel a genetikai eltérések, amelyek hosszú távon rosszindulatú transzformációhoz vezethetnek.

Az MMR-rendszer működészavarának egyik legfontosabb következménye a mikroszatellita-instabilitás (microsatellite instability, MSI). A mikroszatelliták rövid, ismétlődő DNS-szekvenciák, amelyek különösen érzékenyek a hibás replikációra. Amennyiben a hibajavító rendszer nem működik megfelelően, ezeknek a szakaszoknak a hossza megváltozik, ami laboratóriumi módszerekkel jól kimutatható. Az MSI-vizsgálat és az immunhisztokémiai MMR-fehérje-analízis napjainkban a Lynch-szindróma diagnosztikájának alapvető részét képezik.

Öröklődése

A Lynch-szindróma autoszomális domináns módon öröklődik, vagyis az érintett személy elsőfokú rokonainak minden esetben 50% esélyük van a kóroki mutáció öröklésére. Annak valószínűsége vagy aránya, hogy egy adott genotípust hordozó egyénben a betegség ténylegesen megjelenik (penetrancia) ugyanakkor nem teljes, vagyis nem minden mutációhordozónál alakul ki daganatos betegség. A daganatkockázat mértékét jelentősen befolyásolja az érintett gén típusa, a családi anamnézis, valamint egyéb genetikai és környezeti tényezők.

Lynch-szindrómában gyakori rosszindulatú daganatok

A legjelentősebb daganat a vastag- és végbélrák (colorectalis carcinoma), amely gyakran már 50 éves kor előtt jelentkezik. A sporadikus esetekkel szemben a daganatok jellemzően a jobb oldali felszálló vastagbélben helyezkednek el, gyorsabb jóindulatú (adenoma) – rosszindulatú (carcinoma) progressziót mutatnak, ugyanakkor megfelelő szűrés mellett korai stádiumban felismerhetők.

Nők esetében az méhnyálkahártya rosszindulatú daganatának (endometrium carcinoma) előfordulása eléri, sőt egyes génmutációk esetében meg is haladhatja a colorectalis daganatok gyakoriságát.

Emellett fokozott kockázat figyelhető meg petefészek-, gyomor-, vékonybél-, máj és epeúti-, hasnyálmirigy-, húgyúti, agyi és bizonyos bőrdaganatok kialakulására is.

A Lynch-szindróma jelei és kivizsgálása

A klinikai felismerés továbbra is kiemelt jelentőségű. Gyanút kelthet, ha a családban több generáción keresztül ismétlődően fordul elő vastagbél- vagy méhtestrák, különösen fiatal életkorban, illetve ha ugyanazon személyben több Lynch-asszociált daganat alakul ki.

Korábban az úgynevezett Amsterdam- és Bethesda-kritériumok segítették a betegek kiválasztását genetikai vizsgálatra, azonban napjainkban egyre több országban rutinszerűen történik minden újonnan diagnosztizált colorectalis és endometriumdaganat MMR-fehérje-vizsgálata vagy MSI-analízise, függetlenül az életkortól és a családi anamnézistől. Ez a megközelítés jelentősen növeli a fel nem ismert Lynch-szindrómás családok azonosításának esélyét.

A diagnózis végleges megerősítését genetikai vizsgálat jelenti. A molekuláris diagnosztika fejlődésének köszönhetően ma már több gén egyidejű elemzésére alkalmas úgynevezett next-generation sequencing (NGS) panelvizsgálatok állnak rendelkezésre, amelyek gyorsabbá és költséghatékonyabbá tették az örökletes daganatszindrómák kivizsgálását. A genetikai eredmény nemcsak a beteg kezelését határozza meg, hanem lehetőséget biztosít a veszélyeztetett családtagok célzott genetikai szűrésére is.

Specifikus kezelési lehetőségek

Az utóbbi évek egyik legfontosabb felismerése, hogy a Lynch-szindrómához társuló daganatok biológiai viselkedése eltér a sporadikus tumorokétól. Az MMR-deficiens daganatokban nagy számú mutáció halmozódik fel, ami fokozott immunogenitást eredményez. Ennek klinikai jelentősége rendkívüli: ezek a tumorok különösen jól reagálnak az immunellenőrzőpont-gátló (checkpoint inhibitor) kezelésekre. A PD-1-gátló készítmények alkalmazása előrehaladott vagy áttétes MMR-deficiens bélrendszeri daganatok esetében ma már a korszerű onkológiai kezelés meghatározó eleme, és számos vizsgálat igazolta, hogy hosszabb túlélést biztosítanak a hagyományos kemoterápiával összehasonlítva.

Az öröklődő hajlam diagnózisának felállítása jelentős pszichológiai és etikai kérdéseket is felvet. A pozitív eredmény nemcsak a vizsgált személyt, hanem egész családját érinti, ezért elengedhetetlen a megfelelő genetikai tanácsadás. A családtagok tájékoztatása, valamint a hosszú távú követés multidiszciplináris együttműködést igényel.

A Lynch-szindróma ma már nem csupán genetikai érdekesség vagy ritka örökletes betegség, hanem a modern preventív onkológia egyik legismertebb modellje. A korai felismerés, a molekuláris diagnosztika széles körű alkalmazása és a jól szervezett szűrőprogramok révén olyan daganatok előzhetők meg vagy ismerhetők fel gyógyítható stádiumban, amelyek néhány évtizeddel ezelőtt még jelentős halálozással jártak.

Forrás: WEBBeteg
Orvos szerzőnk: Dr. Dunás-Varga Veronika, belgyógyász