A skizofrénia genetikai háttere

A skizofrénia egy komplex pszichiátriai zavar, amely általában serdülő- vagy fiatal felnőttkorban jelentkezik. Az elmúlt évtizedek genetikai kutatásai kimutatták, hogy a genetika is lényeges szerepet játszik a betegség kialakulásában, de nem minden esetben és nem kizárólagosan.

Mennyiben genetikailag meghatározott a skizofrénia kialakulása?

Az örökölhetőséget – vagyis azt, hogy egy betegség kialakulásában mekkora szerepet játszanak a gének – ikervizsgálatok, családi kutatások és nagy statisztikai elemzések segítségével becsülik meg.

Egy nagyszabású dániai ikervizsgálat eredményei szerint a skizofrénia kockázatát körülbelül 79%-ban genetikai tényezők határozzák meg. Ez azt jelenti, hogy az egypetéjű ikrek esetében, akik azonos genetikai állománnyal rendelkeznek, sokkal nagyobb valószínűséggel fordul elő mindkét testvérnél a betegség, mint a kétpetéjű ikrek között. Más tanulmányok becslései valamivel alacsonyabbak, de a legtöbb 60-80 % közötti értéket mutat.

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a genetikai hajlam önmagában nem elegendő a skizofrénia kialakulásához; a környezeti tényezőknek, az epigenetikai hatásoknak, valamint „véletlenszerű” eseményeknek is jelentős szerepük van.

A skizofréniával kapcsolatba hozható genetikai mutációk és variánsok

A skizofrénia genetikai hátterét vizsgáló kutatások két fő irányt követnek, attól függően, hogy a gyakoribb, kis hatású, vagy a ritkább, de nagyobb hatású génváltozatokat elemeznek.

1. Gyakoribb, kis hatású génváltozatok (SNP-k)

Az első kutatási irány az úgynevezett egynukleotid-polimorfizmusokat (Single Nucleotide Polymorphisms — SNP-k) vizsgálja. Ezek olyan apró génváltozatok, amelyek sok emberben előfordulnak, és önmagukban csak kismértékben növelik a betegség kockázatát.

Az úgynevezett GWAS-vizsgálatok több tucat ilyen génváltozatot azonosítottak, amelyek összefüggésbe hozhatók a skizofréniával és közülük sok az idegsejtek közötti kommunikációban (szinapszisok működésében) és az idegi jelátvitel szabályozásában játszik kiemelt szerepet.

Az úgynevezett poligénes kockázati pontszám egy statisztikai mutató, amely azt méri, hogy valaki összesen hány és milyen hatású kockázatos génváltozatot hordoz. Minél több ilyen génváltozat található valakiben, annál nagyobb az esélye a skizofrénia kialakulására. Ez a pontszám azonban nem diagnosztikai eszköz, inkább a genetikai hajlam valószínűségi mutatója, amely segíthet a kockázat becslésében nagy populációk szintjén, de egyéni szinten nem jósolja meg a betegséget.

2. Ritka, de nagy hatású genetikai eltérések

A második kutatási irány azokat a ritkább génváltozásokat vizsgálja, amelyek egy-egy gén működését drasztikusan befolyásolják, és ezért sokkal nagyobb kockázatot jelentenek a betegség szempontjából.

Kópiaszám-variációk: Ezek olyan genetikai eltérések, amikor nagyobb DNS-szakaszok törlődnek vagy megkettőződnek, és ezzel több gén működését is befolyásolják. Ilyen jellegű genetikai eltéréseket a skizofréniás betegek körülbelül 2–3%-ánál találtak, ami lényegesen magasabb arány, mint az egészséges populációban.

Funkcióvesztő mutációk: Ezek a ritka genetikai hibák egy gén teljes működését megszüntethetik. A SCHEMA (Schizophrenia Exome Meta-Analysis) nevű nemzetközi kutatás tíz olyan gént azonosított, amelyeknél az ilyen típusú mutációk többszörösére növelik a betegség kialakulásának kockázatát. Ezek a gének elsősorban az agy idegsejtjeiben aktívak, és a szinaptikus működésben, illetve az idegi hálózatok fejlődésében töltenek be kulcsszerepet.

3. Kiemelt gének és lehetséges biológiai mechanizmusok

DISC1 gén (Disrupted in Schizophrenia 1): Ez a gén régóta a skizofrénia kialakulásának egyik fő jelöltje. Bizonyos változatai az agyi szerkezetek – például a hippokampusz és a prefrontális kéreg – eltérő térfogatával hozhatók összefüggésbe. A kutatások szerint nem feltétlenül önmagában okoz betegséget, inkább mérsékli vagy erősíti más genetikai és környezeti hatások érvényesülését.

C4 gén (Complement component 4, főként a C4A izoforma): A C4 gén az immunrendszer komplementrendszerének része, amelynek az agyban is szerepe van: segíti az idegsejtek közötti kapcsolatok „karbantartását” az úgynevezett szinaptikus metszés (pruning) folyamatában. A kutatások szerint a C4A túlzott aktivitása fokozott szinapszis-lebontáshoz vezethet a serdülőkori agyfejlődés során, ami a skizofréniára jellemző idegi hálózati zavarokat eredményezhet. Több tanulmány is megerősítette ezt az összefüggést, bár az eredmények nem minden vizsgálatban egyértelműek.

A "hiányzó öröklődés" problémája

Bár a genetikai kutatások sok új ismeretet hoztak, továbbra is fennáll egy fontos kérdés: hová „tűnik” az öröklődés egy része? Ezt nevezik hiányzó öröklődésnek. A családi és ikervizsgálatok alapján a skizofrénia örökölhetősége 60–80% körüli, viszont az eddig azonosított genetikai eltérések csupán ennek egy részét – nagyjából 20–40%-át – tudják magyarázni.

A jelenség több tényezőre is visszavezethető:

• Sok apró hatású génváltozat létezhet, amelyek egyenként alig, de együtt jelentősen befolyásolják a kockázatot – a skizofrénia tehát valószínűleg egy poligénes betegség.
• Epigenetikai folyamatok, például a DNS-metiláció vagy a kromatin szerkezetének változásai, amelyek szabályozzák, hogy egyes gének mikor és mennyire aktívak.
• Környezeti hatások, mint a magzati korban átélt stressz, fertőzések, a korai gyermekkori traumák, az anyai táplálkozás hiányosságai, vagy a serdülőkori droghasználat.
• Gén–gén és gén–környezet kölcsönhatások, amelyek bonyolult módon befolyásolják, hogyan érvényesül a genetikai hajlam.

Eddig az örökletes tényezők csak egy részét sikerült azonosítani, így a kép még korántsem teljes.

Környezeti tényezők

Mivel a genetikai hajlam csak részben determinál, a környezeti hatások is kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában. Néhány, a skizofrénia kialakulásával összefüggésbe hozható környezeti rizikófaktor a következő:

• Anyai fertőzések a terhesség alatt (például vírusok)
• Anyai táplálkozási hiányosságok, dohányzás, alkohol a terhesség alatt
• Perinatális komplikációk, alacsony születési súly
• Korai életkori szociális stressz, gyermekkori traumák
• Droghasználat (például kannabisz), különösen serdülőkorban

Ezek az tényezők nem feltétlenül váltanak ki skizofréniát önmagukban, de a genetikai rizikó megléte mellett növelik a betegség kialakulásának kockázatát.

Összegzés

A skizofrénia erősen öröklődő, de nem abszolút genetikailag meghatározott betegség. A genetikai variánsok megléte nem jelent automatikus betegséget, sok múlik a környezeten és véletlenszerű hatásokon.

A kutatások célja, hogy feltárják, pontosan mely gének és milyen génszabályozási, fejlődési, tanulási vagy idegrendszeri folyamatok járulnak hozzá a skizofrénia kialakulásához, hogy ezek később lehetséges terápiás célpontokká válhassanak.

Mivel a genetika nem determinál, fontos a kockázatok tudatosítása, a korai felismerés, prevenció és a környezeti tényezők befolyásolása (például terhesség alatti gondozás, droghasználat kerülése, stressz kezelése) is.

Ez is érdekelheti Életviteli tanácsok skizofrén betegeknek és hozzátartozóiknak

Forrás: WEBBeteg
Szerző: Dr. Sztankovics Dániel, biológus

Felhasznált irodalom:

• Sullivan PF, Yao S, Hjerling-Leffler J. Schizophrenia genomics: genetic complexity and functional insights. Nat Rev Neurosci. 2024 Sep;25(9):611-624. doi: 10.1038/s41583-024-00837-7.
• Owen MJ, Legge SE, Rees E, Walters JTR, O'Donovan MC. Genomic findings in schizophrenia and their implications. Mol Psychiatry. 2023 Sep;28(9):3638-3647. doi: 10.1038/s41380-023-02293-8.